O ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLÉICO
(DNA)

        O ácido desoxirribonucléico (DNA) é originalmente estudado apenas do ponto de vista bioquímico. A grande conquista do século acontece em 1953, quando o americano James Watson e o inglês Francis Crick descobrem a estrutura da molécula de DNA, onde se situa o gene, o patrimônio genético. Seu formato é descrito como uma estrutura em dupla hélice, como uma escada em caracol, onde os degraus correspondem às bases nitrogenadas, moléculas que apresentam uma estrutura com átomos de carbono e nitrogênio. As bases (adenina, timina, guanina e citosina) podem ser combinadas entre si, em grupos de três. Cada uma dessas combinações determina o código para um aminoácido. Os aminoácidos irão se juntar e formar as proteínas dos seres vivos.

A História

1865: o austríaco Johann Gregor Mendel enuncia as leis da herança, fundando a genética.

1869: o suíço Friedrich Miescher descobre os ácidos nucléicos.

1900: trabalhando separadamente, o holandês Hugo De Vries, o austríaco Erich Tschermak e o alemão Karl Correns chegam às mesmas conclusões e redescobrem as pesquisas de Mendel, que, até então, tinham permanecido no esquecimento.

1909: o americano Thomas Hunt Morgan começa a estudar o inseto Drosophila melanogaster, com o que vai demonstrar as teorias de Mendel.

1915: Morgan e seus colaboradores publicam Mechanism of mendelian heredity, em que descrevem o sistema dos genes e formulam a teoria cromossômica da herança.

• O francês Félix d'Herelle descobre os bacteriófagos, vírus destruidores de bactérias.

1939: o americano Warren Weaver cria a expressão "biologia molecular" para designar o trabalho conjunto da biologia, física e química na busca do conhecimento das moléculas que atuam no interior das células.

1941: os americanos George Wells Beadle e Edward Lawrie Tatum demonstram que os genes controlam a síntese de enzimas.

1944: os canadenses Oswald Avery e Colin MacLeod e o americano Maclyn McCarty demonstram, pela primeira vez, que o DNA é o material genético.

1946: Tatum e o americano Joshua Lederberg observam, na bactéria Escherichia coli, que é assexuada, a possibilidade de transferência de material genético de um organismo para outro.

1948: o soviético George Gamow formula a hipótese do código genético, segundo a qual os ácidos nucléicos contêm as informações que determinam o tipo de proteína a ser sintetizada.

1950: o austríaco Erwin Chargaff descreve a composição química dos ácidos nucléicos.

1953: o americano James Dewey Watson e o inglês Francis Harry Compton Crick, auxiliados pelas pesquisas do inglês Maurice Hugh Frederick Wilkins, descobrem a estrutura do DNA.

1957: o americano Seymour Benzer, estudando o vírus T4, descobre que o gene pode ser dividido em unidades menores, que atuam nos níveis de função, mutação e recombinação.

1961: os franceses François Jacob e Jacques Monod descobrem o RNA-mensageiro, uma molécula que atua como intermediária na síntese de proteínas comandada pelos genes.

• O americano Marshall Warren Nirenberg e o alemão Johann Matthaei decifram a primeira seqüência de nucleotídeos de DNA, os que sintetizam a fenilalanina.

1963: equipes independentes, lideradas por Nirenberg e pelo indiano Har Gobind Khoranna, ampliam a decifração do código genético, isto é, as seqüências de bases químicas do DNA que codificam cada tipo de aminoácido, unidade estrutural da proteína.

1964: Nirenberg e Philip Leder chegam à decifração completa do código utilizando um outro método.

1966: Charles Yanofsky demonstra a correspondência biunívoca entre as seqüências de trincas de nucleotídeos de DNA e as de aminoácidos da cadeia de proteínas.

1967: os americanos Arthur Kornberg, Mehran Goulian e Robert Louis Sinsheimer sintetizam em laboratório o DNA de um vírus.

1970: a equipe de Khoranna realiza a primeira síntese completa de um gene, na seqüência desejada de nucleotídeos.

1972: o americano Paul Berg faz experiências sobre a modificação dos caracteres genéticos hereditários de um vírus.

• São feitas experiências sobre a possibilidade de separar células com genes defeituosos na Universidade de Maryland, EUA.

1973: os americanos Stanley Cohen e H. Boyer criam uma técnica para introduzir um gene estranho no DNA de uma bactéria, dando início à era dos organismos manipulados geneticamente.

1976: cientistas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, EUA, anunciam a construção de um gene sintético funcional completo, incluindo mecanismos de regulação.

1977: os americanos Walter Gilbert e A.M. Maxam criam uma técnica de leitura da informação contida no DNA das bactérias que acelera a clonagem (reprodução de organismos com material genético modificado).

1982: os americanos Richard Palmiter e Ralph Brinster "criam" o primeiro animal por manipulação genética: um rato gigante, que contém o gene do hormônio de crescimento humano.

1985: Kary Mullis inventa a PCR (polymerase chain reaction), técnica que permite reconstruir um gene completo a partir de um pedaço reproduzido de DNA.

1987: são liberadas pela primeira vez bactérias geneticamente alteradas, na tentativa de evitar danos causados por congelamento em uma plantação de morangos em Brentwood, EUA.

1988: cientistas da Universidade de Harvard, EUA, criam e patenteiam Myc Mice, um rato transgênico, possuidor do gene humano que causa propensão ao câncer.

1989: cientistas da Califórnia obtêm a primeira imagem direta da molécula de DNA.

• David Dunlap e Carlos Bustamante, da Universidade do Novo México, EUA, conseguem desenrolar e fotografar um filamento de DNA, cuja imagem coincide com a projetada teoricamente em 1961.

1990: em Idaho, EUA, cientistas obtêm a mais antiga mostra de DNA – de uma árvore de 20 milhões de anos.

• Começa o Projeto Genoma.

• Cientistas americanos, europeus e japoneses trabalham sob a direção de James Watson, o descobridor da estrutura da molécula de DNA em 1953.

• Pesquisadores britânicos anunciam a descoberta do gene que determina o sexo.

• Equipe do National Institute of Health (NIH), EUA, liderada por French Anderson, Kenneth Culver e Michael Blaese, realiza o primeiro implante genético em humano; a paciente é uma menina de 4 anos vítima de uma deficiência imunológica hereditária.

1991: nasce Herman, na Holanda, o primeiro touro transgênico do mundo cujas crias poderão produzir leite enriquecido com lactoferina, uma rara proteína humana que combate infecções.

• O bioquímico Luiz Alberto Colnago e seus colegas do Departamento de Química da Universidade da Pensilvânia, EUA, conseguem, através da ressonância magnética nuclear, flagrar um vírus invadindo uma célula.

1992: cientistas da Comunidade Científica e Organização de Pesquisa Industrial da Austrália modificam, em laboratório, a bioquímica de ovelhas, fazendo com que os folículos da lã dos animais secretem repelentes contra traças, moscas-varejeiras e outros tipos de insetos.

• Nasce o primeiro porco transgênico do mundo, nos laboratórios da Universidade de Cambridge, Inglaterra.

• Equipe do americano Robert de Salles identifica uma molécula de DNA de 40 milhões de anos, extraída do fóssil de um ancestral do cupim; é a seqüência mais antiga já isolada.

• A equipe de Craig Venter isola, de uma só vez, 2.375 genes humanos.

• O americano Eduardo de Robertis anuncia a descoberta dos genes que controlam a formação da coluna vertebral: dos 38 genes que interferem no desenvolvimento do embrião humano, 26 já foram isolados.

• São divulgados os primeiros mapas completos de dois cromossomos humanos: o sexual Y (presente apenas nos homens) e o 21 (associado à síndrome de Down e a problemas neurológicos), construídos, respectivamente, pelo Instituto Whitehead de Cambridge, EUA, e por uma equipe internacional liderada pelo francês Daniel Cohen.

• Divulgado o trabalho de uma equipe anglo-americana que pesquisou embriões de proveta para detectar a presença do gene da fibrose cística, doença que ataca pulmões e pode levar à morte precoce: foi extraída uma célula de cada embrião e o afetado pelo gene foi descartado e, dos casos pesquisados, apenas em um houve a gravidez, com o nascimento de um bebê normal.

• Cientistas alemães do laboratório de pesquisas da IBM testemunham, pela primeira vez, a fuga de partes de um vírus de uma célula viva.

1993: cientistas da Universidade de Nova York, EUA, identificam o gene que fabrica a proteína que permite o contato do óvulo com o espermatozóide.

OS CROMOSSOMOS

NÚCLEO CELULAR


        Uma das principais características da célula eucarionte é a presença de um núcleo de forma variável, porém bem individualizado e separado do restante da célula:

        Ao microscópio óptico o núcleo tem contorno nítido, sendo o seu interior preenchido por elementos figurados. Dentre os elementos distinguem-se o nucléolo e a cromatina.

        Quando uma célula se divide, seu material nuclear (cromatina) perde a aparência relativamente homogênea típica das células que não estão em divisão e condensa-se numa série de organelas em forma de bastão, denominadas cromossomos. Nas células somáticas humanas são encontrados 46 cromossomos.

       Há dois tipos de divisão celular: mitose e meiose. A mitose é a divisão habitual das células somáticas, pela qual o corpo cresce, se diferencia e realiza reparos. A divisão mitótica resulta normalmente em duas células-filha, cada uma com cromossomos e genes idênticos aos da célula-mãe. A meiose ocorre somente nas células da linhagem germinativa e apenas uma vez numa geração. Resulta na formação de células reprodutivas (gametas), cada uma das quais tem apenas 23 cromossomos.


OS CROMOSSOMOS HUMANOS


        Nas células somáticas humanas são encontrados 23 pares de cromossomos. Destes, 22 pares são semelhantes em ambos os sexos e são denominados autossomos. O par restante compreende os cromossomos sexuais, de morfologia diferente entre si, que recebem o nome de X e Y. No sexo feminino existem dois cromossomos X e no masculino existem um cromossomo X e um Y.

        Cada espécie possui um conjunto cromossômico típico (cariótipo) em termos do número e da morfologia dos cromossomos. O número de cromossomos das diversas espécies biológicas é muito variável. A figura abaixo ilustra o cariótipo feminino humano normal:

        O estudo morfológico dos cromossomos mostrou que há dois exemplares idênticos de cada em cada célula diplóide. Portanto, nos núcleos existem pares de cromossomos homólogos. Denominamos no número básico de cromossomos de uma espécie, portanto as células diplóides apresentarão em seu núcleo 2 n cromossomos e as haplóides n cromossomos. Cada cromossomo mitótico apresenta uma região estrangulada denominada centrômero ou constrição primária que é um ponto de referência citológico básico dividindo os cromossomos em dois braços: p (de petti) para o braço curto e q para o longo. Os braços são indicados pelo número do cromossomo seguido de p ou q; por exemplo, 11p é o braço curto do cromossomo 11.

        Além da constrição primária descrita como centrômero, certos cromossomos apresentam estreitamentos que aparecem sempre no mesmo lugar: são as constrições secundárias.


       De acordo com a posição do centrômero, distinguem-se alguns tipos gerais de cromossomos:

Metacêntrico: apresenta um centrômero mais ou menos central e braços de comprimentos aproximadamente iguais.

Submetacêntrico: o centrômero é excêntrico e apresenta braços de comprimento nitidamente diferentes.

Acrocêntrico: apresenta centrômero próximo a uma extremidade. Os cromossomos acrocêntricos humanos (13, 14, 15, 21, 22) têm pequenas massas de cromatina conhecidas como satélites fixadas aos seus braços curtos por pedículos estreitos ou constrições secundárias.

MENDELISMO E A HERANÇA MONOGÊNICA

Mendel e a herança

        Conjunto de estudos sobre a transmissão de características hereditárias proposto pelo monge Johann Gregor Mendel em 1864 e que compõe a base da genética. Mendel estuda por mais de dez anos como as características são transmitidas de geração a geração. Muitos cientistas e agricultores já haviam realizado cruzamento entre espécies.

      Mas é Mendel quem faz a experimentação mais sistemática. Pesquisa a reprodução de 22 variedades de ervilha. Descobre que certas características dominam e outras ficam "ocultas" (recessivas). Constrói o primeiro modelo matemático-estatísco da transmissão de caracteres hereditários.

DISTÚRBIOS MONOGÊNICOS

        Na prática clínica, a maior importância da genética é seu papel na etiologia de um grande número de distúrbios de cromossomos.

        Os distúrbios monogênicos, denominados mendelianos, caracterizam-se por seus padrões de transmissão nas famílias. A fim de estabelecer o padrão de transmissão, a primeira etapa é obter informações sobre a história familial do paciente e resumir os detalhes na forma de um heredograma, por meio de sinais e símbolos padronizados.

        A obtenção de história familial abrangente é uma primeira etapa fundamental na análise de qualquer distúrbio. Uma história familial adequada deve incluir informações sobre os parentes, nos vários ramos da família pelo menos até os avós e seus irmãos, os pais, os irmãos, os tios e os primos em primeiro grau do paciente. A história deve conter detalhes como nomes, datas de nascimento, morte, mortes precoces de lactentes, partos de natimortos e abortos espontâneos. Deve-se documentar a consangüinidade dos pais, bem como antecedentes geográficos e étnicos.

        A distinção entre a herança autossômica e ligada ao X depende da localização cromossômica do gene. Um critério de exclusão de herança ligada ao X é a transmissão do fenótipo de homem para homem.

      Uma herança é dominante quando um fenótipo é expresso da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos e é recessiva quando somente expresso em homozigotos.

FATORES QUE AFETAM O PADRÃO DOS HEREDOGRAMAS

Heterogeneidade

        Inclui diversos fenótipos que são semelhantes mas determinados por genótipos diferentes.

Penetrância

        É a probabilidade de um gene ter qualquer expressão fenotípica. Quando alguns indivíduos que têm o genótipo apropriado e não o expressam de modo algum, diz-se que o gene exibe penetrância reduzida e que há falta de penetrância do gene nestes indivíduos.

Expressividade

        É o grau de expressão do fenótipo. Quando a manifestação de um fenótipo difere em pessoas que apresentam o mesmo genótipo diz-se que o fenótipo tem expressividade variável.

Pleitropia

        Quando um único gene ou par de genes anormal produz efeitos fenotípicos diversos, diz-se que sua expressão é pleitrópica. Como exemplo, podemos citar a Síndrome de Bardet-Bield, que é um raro distúrbio autossômico recessivo caracterizado por retardamento mental, obesidade, polidactilia, hipogenitalismo e retinite pigmentosa.

PADRÕES NÃO CLÁSSICOS DE HERANÇA MONOGÊNICA

Herança Mitocondrial

        É caracterizado por uma Herança Materna. A mãe transmite seu DNA a toda prole. Suas filhas, por sua vez, o transmitem, mas seus filhos não.

        O ovócito é bem suprido de mitocôndrias, mas o espermatozóide contém poucas e mesmo essas poucas não persistem na progênie.

Mosaicismo

        É caracterizado por apresentar em um mesmo indivíduo ou tecido pelo menos duas linhagens celulares, que diferem geneticamente mas provêm de um único zigoto.

• Mosaicismo Somático
Quando ocorre uma mutação durante o desenvolvimento embrionário manifestando-se como anormalidade segmentar ou desigual, dependendo do estágio em que a mutação ocorreu e da linhagem da célula somática na qual ela se originou.

• Mosaicismo da Linhagem Germinativa
Quando ocorre uma mutação numa célula da linhagem germinativa ou precursora, persistindo em todos os descendentes clonais da célula e depois em certa proporção dos gametas.

Impressão (Imprinting) Genômica

        É a expressão diferencial do material genético, ao nível cromossômico ou alélico, dependendo se este material foi herdado do genitor masculino ou feminino.


ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS


Aberrações Cromossômicas

        As aberrações cromossômicas podem ser numéricas ou estruturais e envolver um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos. As aberrações cromossômicas numéricas incluem os casos em que há aumento ou diminuição do número do cariótipo normal da espécie humana, enquanto as aberrações cromossômicas estruturais incluem os casos em que um ou mais cromossomos apresentam alterações de sua estrutura.

Aberrações Numéricas dos Cromossomos

· Aberrações Estruturais dos Cromossomos

         DISTÚRBIOS DOS AUTOSSOMOS
         TRISSOMIAS AUTOSSÔMICAS
         SÍNDROMES DE DELEÇÃO AUTOSSÔMICA
         Síndrome de Cri-du-chat (Miado do Gato) (5p-)
         DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS

         As anormalidades dos cromossomos sexuais, a exemplo das anormalidades autossômicas, podem ser numéricas ou estruturais e apresentar-se em todas as células ou na forma de mosaico.